Tarihi kesin olarak bilinmemekle beraber, ilçenin eski bir yerleşim birimi olduğu, tarihinin M.Ö. 3000 yıllarına kadar ulaştığı sanılmaktadır. İlçenin eski adı, Malakopi, Melegobi ya da Melegobia'dır. Derinkuyu'nun ilk yerlileri Asur kolonilerine kadar uzanır. İz bırakanlar (dışarıda toprak altında) Romalılar, İlçe içerisinde ise Bizanslılar'dır. Tarih boyunca bu toplum dışarıdan gelenlerle kaynaşmış, ad ve din değiştirerek Kapadokya adını almıştır.
   Türkler 1071 Malazgirt Savaşı'ndan sonra gelmeye başlamışlar, ilçenin doğusundaki Çekme, Kızılören, Şemşili, Bölören, Topaleyüp ve Melizlik yaylalarına yerleşerek hayvancılıkla geçimlerini sağlamaya çalışmışlardır. 1830'lu yıllarda Derinkuyu'da yeryüzünde konut olmadığı yaşlılarca söylenmektedir. Bugünkü adı olan Derinkuyu halkın içme suyunu 60-70 metre derinliğindeki kuyulardan temin etmesinden dolayı verilmiştir. Kapadokya'nın 36 yeraltı şehrinin en büyük yeraltı şehri olan Derinkuyu yeraltı şehri 1967 yılında turizme açılmış olup, 8 katlıdır. Yeraltında yakın zamana kadar faal olan dünyanın en eski akıl hastanesi mevcuttur.